JR es padre de un Syngapian, un genetista y un voluntario de la SRF. La primera mesa redonda fue el año pasado en Baltimore y leyó sobre ello en Syngap.Fund/RT1y el próximo año estaremos en Chicago el viernes 3 de diciembre de 2021, regístrese en Syngap.Fund/RT3.

La segunda Mesa Redonda anual de Syngap1 contó con una verdadera fuerza de IPs y clínicos a la vanguardia de la investigación de Syngap1. Los investigadores y las familias quedaron impresionados por el progreso que se está haciendo para comprender el gen y la proteína Syngap1, y desarrollar tratamientos y curas. Las ocho presentaciones de media hora, en vivo con preguntas y respuestas, casi no se superpusieron, destacando los variados y exhaustivos enfoques utilizados para estudiar Syngap1. Las charlas cubrieron la bioquímica, la epigenética, el descubrimiento de fármacos, la creación de redes de proteínas, el desarrollo del tratamiento con ARNt, la descripción clínica profunda de los pacientes y el desarrollo de una Historia Natural digital asistida por la IA. La charla final fue una mirada a los proyectos de SRF que vendrán en 2021, y los heroicos esfuerzos para conseguir que los códigos ICD-10 y ICD-11 describan específicamente a los pacientes de Syngap1.

Mike Graglia...co-fundador y co-director del Fondo de Investigación de Syngap, dio la bienvenida a todos y lo entregó al maestro de ceremonias, La Dra. Heather Mefford...miembro de la Junta Asesora Científica de la SRF y extraordinario Genetista de Epilepsia de la Universidad de Washington.

‍

MARY KENNEDY DE CALTECH, BIOQUÍMICO E INVESTIGADOR DE LA PLASTICIDAD DE LA SINAPSIS, UNO DE LOS DOS DESCUBRIMIENTOS DE LA PROTEÍNA SYNGAP.

El Dr. Kennedy es un bioquímico que estudia una amplia variedad de proteínas implicadas en la plasticidad sináptica. Dio una gran charla sobre las funciones específicas de la proteína Syngap1.  

La proteína Syngap1 se encuentra en gran abundancia en la Densidad Post Sináptica (PSD), una estructura subcelular en las neuronas, donde se reciben señales de otras neuronas. El dominio PDZ en el extremo más alejado de la proteína Syngap1 interactúa directamente con la también abundante proteína PSD-95, localizando a Syngap1 dentro de la capa superficial de la PSD.  

La separación de fases es un fenómeno muy fresco y de otro mundo. Es la creación de una interfase líquido-líquido (como el aceite: el agua no se mezcla), ayudando a organizar el PSD dentro de la neurona. Comprender la separación de fases ayudará a elucidar las facetas de las interacciones y movimientos de las proteínas dentro del PSD.  

Comparando las secuencias de aminoácidos de 132 versiones diferentes de mamíferos de Syngap1 muestra un nivel inusualmente alto de conservación de secuencias. Una interpretación es que la proteína de Syngap1 interactúa con otras proteínas y consigo misma a lo largo de toda la longitud de la proteína.

La Dra. Kennedy compartió su idea de que Syngap1 actúa como un dial para afinar la cantidad de AMPA-R en la membrana, cambiando los niveles de exocitosis y endocitosis. Señaló que esta idea es diferente de la interpretación favorecida por el laboratorio del Dr. Huganir. Cuando oímos que dos científicos tienen interpretaciones diferentes nos entusiasma, ya que puede conducir a nuevos experimentos e importantes conocimientos. Tenemos la suerte de que la biología de Syngap1 se estudie en múltiples laboratorios con diferentes especialidades, y esperamos con interés más ideas del Dr. Kennedy y su laboratorio.

‍

ELIZABETH HELLER DE UPENN, ESTUDIOS EPIGENÉTICOS DE SYNGAP1

El Dr. Heller es un epigenista que fue pionero en métodos para estudiar la regulación epigenética de los genes de las enfermedades. Su carrera se ha centrado en las enfermedades de la adicción y la depresión, y su laboratorio ahora también está investigando Syngap1. La Dra. Heller tiene una conexión personal con la comunidad de Syngap1 a través de su sobrina Ruby, y recibirá fondos del SRF para una beca de postdoctorado a partir de 2021. #SRFHeller

Una disminución en la expresión de Syngap1 es lo que causa el trastorno del desarrollo neurológico de Syngap1. El Dr. Heller estudia los aumentos y disminuciones en la expresión de los genes debido a los cambios epigenéticos, y por lo tanto utilizará ese enfoque para buscar lugares para aumentar la expresión de Syngap1 como una forma de tratar la enfermedad.

Examinando los conjuntos de datos publicados para los genomas de humanos y ratones, el Dr. Heller puede encontrar objetivos para aumentar la expresión de Syngap1. Mediante la secuenciación profunda de los cerebros de los ratones puede encontrar qué isoformas de Syngap1 (complejidad natural del gen) están presentes en qué tipos de células, mirar la maquinaria de empalme disponible en diferentes subtipos de células, y mirar la expresión del gen después de un tratamiento con medicamentos.

Los estudios del Dr. Heller proporcionarán información fundamental sobre nuestro gen. Tenemos suerte de que esté estudiando Syngap1.

‍

‍

DR. GAVIN RUMBAUGH...Y LOS ESCANEOS...

El Dr. Rumbaugh ha estudiado intensamente Syngap1 durante su larga carrera. Desde una perspectiva celular, Syngap1 tiene dos funciones biológicas principales: una en la función de la sinapsis y otra en la morfogénesis celular (posición y forma). En el Síndrome de Syngap1, ambas funciones están alteradas, cambiando cómo maduran las dendritas post-sinápticas y también cómo funcionan los circuitos neurales. Como resultado, los pacientes tienen muchos síntomas, incluyendo cambios en el procesamiento sensorial y en el comportamiento.

El Dr. Rumbaugh desarrolló una pantalla de alto rendimiento para encontrar drogas que aumenten la expresión de Syngap1. Tenemos suerte de que tenga un puesto en Scripps en Júpiter, Florida, hogar de una de las mayores bibliotecas de drogas que existen. Mientras que no se han encontrado drogas que aumenten directamente la expresión de Syngap1 (hasta la fecha), varias drogas disminuyen la expresión. Siguiendo estas pistas, se pueden encontrar vías biológicas que podrían ser modificadas por una droga, para aumentar los niveles de estado estable de la proteína Syngap1. La SRF apoya parte del trabajo del Dr. Rumbaugh con una beca postdoctoral de tres años a tiempo completo. #SRFRumbaugh Algunos de sus trabajos incluyen el desarrollo y el intercambio de una prueba para medir el nivel de la proteína Syngap1. Este ensayo será útil para los investigadores que trabajan para aumentar los niveles de expresión de Syngap1, que es el objetivo de todas las terapéuticas que están desarrollando actualmente varios grupos de investigación y corporativos.

‍

DR. MARCELO COBA, USC

El Dr. Coba utiliza la espectrometría de masas para encontrar el conjunto completo de proteínas que interactúan directamente con otra proteína. Para Syngap1, ha hecho hermosos y detallados diagramas de red que ilustran qué proteínas se encuentran directamente con Syngap1. La lista es larga, y de hecho Syngap1 es una especie de centro neurálgico. Estudiando estas interacciones en diferentes momentos del desarrollo, y en diferentes tipos de células, dibujará un cuadro más completo de todos los potenciales papeles directos de Syngap1 dentro de un organismo en desarrollo.  

Por si esto no fuera suficiente complejidad, la Dra. Coba estudia las mutaciones exactas de los pacientes mediante la recolección de muestras de sangre, fabrica neuronas en cultivo de tejidos (a partir de células madre pluripotentes inducidas por iPSCs, también conocidas como células madre pluripotentes), y examina los efectos del fondo genético y las variantes patógenas en el fenotipo. Además, el Dr. Coba utiliza actualmente una máquina avanzada en su laboratorio adquirida con una subvención del SRF, y obtendrá financiación del SRF para un becario posdoctoral en 2021. #SRFCoba

‍

‍

DR. AL GEORGE Y DR. CHRIS AHERN, NOROESTE Y UNIV. DE IOWA

Los doctores George y Ahern se han unido para crear un tratamiento que será útil para muchas enfermedades diferentes. Aprovechan la biología básica para crear una herramienta que "leerá a través" de una parada prematura dentro de una proteína. ¿A quién ayuda esto? De hecho, muchas de las variantes patógenas de Syngap1 (y variantes patógenas para muchas enfermedades) son causadas por cambios de base única en el ADN que resultan en la terminación prematura de la proteína. Los cambios a los que se dirigirá su tratamiento se denominan variantes sin sentido porque no codifican un aminoácido en ese momento, sino que codifican una "parada" para que la maquinaria de fabricación de proteínas se detenga antes de sintetizar la proteína completa.  

El Dr. George da una gran visión general de la biología básica detrás del concepto de lectura de ARNt. El Dr. Ahern discute cómo un tratamiento puede ser entregado con un Virus Adeno-Asociado (AAV), y muestra de manera importante que el tratamiento no tiene efectos fuera del objetivo. El Dr. Ahern describe los siguientes pasos en el desarrollo de un tratamiento clínico, incluyendo la fabricación de modelos de ratones con variantes de truncamiento de proteínas para probar.  

Los resultados iniciales que no muestran efectos fuera del objetivo son impresionantes, son aplicables a muchos genes y a muchos pacientes.

‍

DR. CONNIE SMITH-HICKS...NEURÓLOGO CLÍNICO E INVESTIGADOR EN EL JOHNS HOPKINS...

El Dr. Smith-Hicks es uno de los pocos neurólogos del mundo que ha visto más de unos pocos pacientes de Syngap1. Ella da una maravillosa y completa descripción de las características clínicas del Síndrome de Syngap1, completa con las citas de la literatura pertinente. A continuación, la Dra. Smith-Hicks informa de su profundo fenotipo de los pacientes, investigación realizada en su clínica. Y lo que es más importante, trae a la publicación características no reportadas anteriormente del trastorno. Incluso comparte nuevos trabajos no publicados y habla de sus hallazgos como potenciales biomarcadores para usar en ensayos clínicos.  

Eche un vistazo y vea por qué amamos y apreciamos al Dr. Smith-Hicks. Tenemos suerte de que haya estudiado activamente a los pacientes con síndrome de Syngap1 durante años.

‍

ELISE BRIMBLE, CIITIZEN

Elise Brimble es una de las pocas personas que podría desempeñar con éxito el papel de guía en la creación de una plataforma para un Estudio de Historia Natural digital. Ella se basa en su carrera como consejera genética para ayudar a construir una herramienta que es un prerrequisito esencial para los ensayos clínicos de cualquier tratamiento, incluyendo los que se están desarrollando actualmente. Ciitizen es una empresa que aprovecha la ley HIPPA y los registros médicos para crear un Estudio de Historia Natural digital, completo con análisis de datos normalizados y aprendizaje automático.
Después de presentar la empresa, la Sra. Brimble ofrece una visión general de la tubería de información utilizada por la plataforma, muestra el alcance del proyecto conjunto entre Ciitzen y SRF, y nos deja con una instantánea de la extracción de datos de muestra.  

Si le interesa saber cómo se comunican las máquinas entre sí, le interesará conocer los códigos internacionales que se utilizan para describir los fenotipos clínicos, los medicamentos y las mediciones. El Ciitizen está encontrando agujeros en la capacidad de describir las características de nuestra población de pacientes, y trabajando para conseguir que se adopten nuevos códigos para cubrir esa necesidad. Con más de 75 pacientes inscritos hasta la fecha, estamos esperando datos de los primeros 100 que serán analizados, y estamos emocionados de que la plataforma y el portal web estén listos para mostrarnos el análisis de nuestra enfermedad del neurodesarrollo.

Si eres un padre que no se ha inscrito, por favor hazlo en Ciitizen.com/SYNGAP1, SRF cubre todos los costos. #SRFdoCiitizen

‍

‍

DR. HANS SCHLECHT PADRE, LÍDER DEL SRF, Y MÉDICO DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS

El Dr. Schlecht es un director de SRF, un padre de SYNGAP1, y un santo muy trabajador, que casi por sí solo ha presionado por los códigos médicos para el CIE-10 y CIE-11, para que nuestros pacientes tengan un diagnóstico significativo y estandarizado. Actualmente nuestra población tiene una gama de diagnósticos con una serie de efectos en el seguro, los medicamentos y la comprensión de la enfermedad.  

El Dr. Schlecht también se refirió a los proyectos que se presentarán en 2021 para el Fondo Estratégico de Investigación: la financiación de posdoctorados en los laboratorios de los doctores Heller y Coba, una colaboración con el Consorcio de Sinaptopatías del Desarrollo de la Red de Investigación Clínica de Enfermedades Raras, la búsqueda de una subvención de la Conferencia del NCATS, el fomento de la investigación de biomarcadores y los recientes esfuerzos para facilitar un modelo de ratón con un gen Syngap1 humanizado (que sustituye al gen del ratón). Cada uno de estos temas tiene un papel potencial que desempeñar en los esfuerzos de desarrollo de drogas para los Syngapianos.  

Al final de las cuatro horas estábamos agotados en el buen sentido, la forma en que te hace pensar mucho en la ciencia, y deseando con fuerza tratamientos para ayudar a nuestros hijos y nuestras familias.

‍

MIKE GRAGLIADIRECTOR GENERAL DEL SRF

Mike terminó, agradeciendo a todos e hizo tres anuncios:

• Basándonos en las mesas redondas anuales, estamos lanzando una serie en español, la primera mesa redonda estará en línea y totalmente en español el 19 de febrero de 2021 a las 8 AM hora del este. Por favor, regístrese en Syngap.Fund/CC1. #SRFCC1
• La 3ª Mesa Redonda Anual se celebrará el próximo año en Chicago el viernes 3 de diciembre de 2021, regístrese en Syngap.Fund/RT3. #SRFRT3
• SRF lanzará una película a principios de 2021 sobre la paciente diagnosticada con SYNGAP1 más antigua, Caren. Tiene 65 años. Asegúrate de estar en la lista de correo de SRF para estar al tanto del estreno. #Celebrando a Caren

Finalmente, Mike agradeció a Invitae por su apoyo a este evento. Su inversión sufragó el costo de invitar a más de 3.000 neurólogos y otros miembros de la AES para asistir a la sesión a través del correo de los EE.UU. Estamos muy agradecidos por su apoyo.

‍